Menu Close

Enzym Telomerazy – czy już koniec starzenia się i raka?

Tworzenie leku jest jak próba otworzenia zamka na poziomie molekularnym. Istnieją dwa sposoby, którymi można to robić. Można spróbować tysięcy różnych kluczy losowo, mając nadzieję, że znajdziemy ten właściwy, który będzie pasował. Przemysł farmaceutyczny robi to cały czas –badania przesiewowe obejmujące setki tysięcy związków, celem sprawdzenia, czy wchodzą one w interakcje z określonymi enzymami lub białkami. Ale niestety nie zawsze jest to skuteczne – obrazując to w sposób dość popularny jest więcej różnorodnych cząsteczek do zbadania niż minęło sekund od początku wszechświata.

Alternatywnie, jak roztropny włamywacz można prześwietlić blokadę, którą chcemy otworzyć i wypracować prawdopodobny kształt klucza ze zdjęć, które otrzymamy. Jest to znacznie bardziej skuteczne w odkrywaniu leków, ponieważ można użyć modeli komputerowych do identyfikacji obiecujących związków, zanim naukowcy pójdą do laboratorium, aby znaleźć spośród nich najlepszy. Badanie z 2018 r., opublikowane w Nature, przedstawia szczegółowe obrazy kluczowego enzymu przeciwstarzeniowego znanego jako telomeraza – budząc nadzieję, że wkrótce będziemy mogli spowolnić starzenie się i wyleczyć raka.

Każdy organizm umiejscawia swoje DNA w chromosomach. W prostych bakteriach, takich jak e.coli jest to jeden mały krąg. Bardziej złożone organizmy mają znacznie więcej DNA i wiele chromosomów liniowych (22 pary plus chromosomy płciowe). Te prawdopodobnie pojawiły się, ponieważ stanowiły ewolucyjną przewagę,  ale również mają wadę

Na końcu każdego chromosomu znajduje się czapka ochronna zwana telomerem. Jednak większość ludzkich komórek nie może ich skopiować – co oznacza, że za każdym razem, gdy się dzielą, ich telomery stają się krótsze. Gdy telomery stają się zbyt krótkie, komórka wchodzi w stan toksyczny zwany “starzeniem się”. Jeśli te starzejące się komórki nie są wyczyszczone przez układ odpornościowy, zaczynają naruszać funkcję tkanek, w których przebywają. Przez tysiąclecia, ludzie postrzegali ten stopniowy kompromis w funkcji tkanek w czasie, nie rozumiejąc, co go spowodowało. Po prostu nazwaliśmy to starzeniem się.

Wprowadzenie telomerazy, wyspecjalizowanego enzymu naprawy telomerów w dwóch częściach, jest w stanie dodać DNA do końcówek chromosomów. Pierwsza część to białko zwane TERT, które wykonuje kopiowanie. Drugi składnik nazywa się TR. Jest to mały kawałek RNA, który działa jako szablon. Razem tworzą telomerazy, które wędrują w górę i w dół na końce chromosomów, kopiując szablon. Na dole ludzkiego telomeru jest około 3000 kopii sekwencji DNA “TTAGGG” – określonego i utrzymywanego przez telomerazy. Ale niestety, produkcja TERT jest ograniczona w tkankach ludzkich, z wyjątkiem plemników, komórek jajowych i niektórych komórek odpornościowych.

Starzenie się kontra rak

Organizmy regulują utrzymanie telomerów w ten sposób, ponieważ chodzą biologiczną liną. Z jednej strony muszą zastąpić komórki, które tracą w trakcie swojego zwykłego codziennego życia przez podział komórek. Jednak każda komórka o nieograniczonej zdolności do dzielenia jest ziarnem guza. Okazuje się, że większość ludzkich nowotworów ma aktywną telomerazę i krótsze telomery niż otaczające je komórki.

Oznacza to, że komórka, z której pochodzą, podzieliła się normalnie, ale potem wybrała mutację, która ponownie włączyła TERT. Rak i starzenie się, to są odwrócone boki tej samej monety i telomerazy. Hamuj telomerazę i masz leczenie raka oraz zapobieganie starzeniu się. Taka jest przynajmniej teoria.

Naukowcy stojący za nowym badaniem byli w stanie uzyskać nie tylko strukturę części enzymu, ale całej cząsteczki, która działała. Był to „tour de force” z wykorzystaniem mikroskopii krioelelektronowej – techniki wykorzystującej wiązkę elektronów (a nie światła), łączącej obliczeniowo tysiące szczegółowych obrazów poszczególnych cząsteczek obrazowanych pod różnymi kątami.

Przed opracowaniem tej metody, za którą naukowcy otrzymali w 2017r. Nagrodę Nobla, koniecznym było skrystalizowanie białka, w celu jego obrazowania. Zazwyczaj wymaga to tysięcy prób i wielu lat, o ile w ogóle zadziała.

Eliksir młodości?

Sam TERT jest dużą cząsteczką i chociaż wykazał się wydłużeniem żywotności po wprowadzeniu do myszy za pomocą terapii genowej, to jednak jest to wyzwaniem technologicznym i obarczony olbrzymimi trudnościami. Leki, które mogą włączyć ten enzym, są znacznie lepsze, łatwiejsze do dostarczenia i tańsze do wykonania.

Znamy już kilka związków hamujących i aktywujących telomerazę – odkrytych w uciążliwym procesie losowego badania przesiewowego. Niestety, nie są one bardzo skuteczne.

Niektóre z najbardziej dyskusyjnych badań obejmują związek TA-65 (Cycloastragenol) – naturalny produkt, który wydłuża telomery w badaniach doświadczalnych i wykazuje korzyści we wczesnym stadium zwyrodnienia plamki żółtej (utrata wzroku). W rezultacie rozpowszechnienia tej informacji, TA65 został sprzedany przez Internet, a jego wynikiem był co najmniej jeden z pozwów (oddalony) o spowodowanie raka u jego użytkownika. Ta historia ilustruje ważne przesłanie służby zdrowia publicznego. Po prostu ludzie, nie próbujcie tego w domu”.

Inhibitory telomerazy, o których do tej pory wiemy, przynoszą prawdziwe korzyści kliniczne w różnych nowotworach , szczególnie w połączeniu z innymi lekami. Jednak, wymagane dawki są stosunkowo wysokie.

Nowe badanie jest niezwykle obiecujące, ponieważ znając strukturę telomerazy, możemy użyć modeli komputerowych do identyfikacji najbardziej obiecujących aktywatorów i inhibitorów, a następnie przetestować je tak, by znaleźć te, które są najskuteczniejsze. Jest to znacznie szybszy proces niż losowe próby różnych cząsteczek, celem sprawdzenia czy rzeczywiście działają.

Więc jak daleko moglibyśmy się posunąć? Jeśli chodzi o raka, trudno powiedzieć. Organizm może łatwo stać się odporny na leki przeciwnowotworowe, w tym inhibitory telomerazy. Perspektywy spowolnienia starzenia się tam, gdzie nie ma raka, są nieco łatwiejsze do oszacowania. U myszy usuwanie komórek starczych lub dawkowanie telomerazą (terapia genowa) daje wzrost żywotności rzędu 20 procent – pomimo nieefektywnych technik. Może się okazać, że od pewnego momentu w grę wchodzą inne mechanizmy starzenia, takie jak np. nagromadzenie uszkodzonych białek.

Ale gdyby udało się nam zatrzymać starzenie spowodowane przez starzejące się komórki za pomocą aktywacji telomerazy, moglibyśmy zacząć poświęcać wszystkie nasze wysiłki na walkę z dodatkowymi efektami procesu starzenia. Nie ma jednak jeszcze powodów do optymizmu, że wkrótce możemy żyć znacznie dłużej i zdrowiej niż dzisiaj.

 

wg, Nature

Leave a Reply

Your email address will not be published.